В 2199 году инопланетная раса из Империи Гамилус во главе с Лордом Деслером нападает на Землю, чтобы завоевать её. Поскольку их родной атмосферой является радиация, то они обстреливают радиоактивными астероидами поверхность планеты, делая в итоге жизнь на её поверхности непригодной для людей, из-за чего человечество вынуждено уйти под землю. Однако радиация оказывает своё разрушительное влияние даже на подземные города.
Тем временем на Марсе терпит крушение космический корабль другой цивилизации. На борту Сусуму Кодай и Дайскэ Шима находят погибшую девушку с посланием от правительницы планеты Искандер. В расшифрованном послании Старся предлагает землянам помощь в борьбе с космической угрозой, приглашая их на свою родную планету, где есть некое устройство, способное очистить поверхность Земли от радиоактивного загрязнения. К посланию была прикреплена инструкция для создания мощного космического двигателя. Отыскав на планете затонувший еще во время Второй Мировой войны корабль Ямато, главные герои модифицируют его и под командованием капитана Окиты отправляется в космическое плавание прямиком к Искандеру. Однако, у экипажа Ямато есть ровно год, чтобы совершить это путешествие, иначе человеческой расе придет конец.
